Élevé dans un milieu artistique et intellectuel favorisé, Spike Lee a été élève du prestigieux Morehouse College, université destinée à former les élites noires américaines puis de la Tisch School of the Arts, école de cinéma la plus renommée de la côte Est des États-Unis. Son œuvre se focalise principalement sur la communauté noire américaine dont il est issu et plus généralement sur les problèmes sociaux et identitaires des minorités.

Spike Lee a révélé des acteurs aujourd'hui reconnus comme Denzel Washington, Halle Berry, Samuel L. Jackson ou John Turturro.

Il réalise She's Gotta Have It (1986), Mo' Better Blues (1990), Malcolm X (1992) ou encore La 25e heure (25th hour) (2002) en font un cinéaste américain incontournable.

En 2006 il réalise un film document sur La Nouvelle Orléans touchée par l'ouragan Katrina, interviewant plus de cent victimes et parcourant la ville dévastée avec notamment, Terence Blanchard, trompettiste travaillant sur la musique de ses films depuis vingt ans et natif de cette ville.